Äge ja krooniline äratõukereaktsioon

Sisu

Sissejuhatus

Elundite ja vereloome tüvirakkude siirdamine on praegu valikravi, mida kasutatakse laialdaselt raske elundipuudulikkuse (eriti südame-, maksa-, neeru- ja kopsude) ning paljude verehaiguste, näiteks leukeemia ja lümfoomide korral.

Siirdamise teostamiseks on vajalik doonor, kes elundite puhul on valdavalt surnud isik, välja arvatud neerusiirdamine ja vähesel määral ka maksa siirdamine, mille käigus saab elundeid võtta elav doonor.

Vereloome tüvirakkude annetamist seevastu viib alati läbi elus inimene.

Üks siirdamise tüsistusi, olenemata elundi ja doonori tüübist, on äratõukereaktsioon.

Üldjuhul räägime äratõukereaktsioonist siis, kui siirdatava (retsipiendi) keha kaitsesüsteem (immuunsüsteem) ründab uut elundit, tunnistades selle võõraks (mitte tegelikult, ingliskeelsest non-self). Mida parem on doonori ühilduvus. ja retsipient, seda väiksem on äratõukereaktsiooni ja suremuse võimalus varajases (varajases) ja hilises siirdamisjärgses staadiumis.

Äratõukereaktsioon võib ilmneda erinevatel aegadel pärast siirdamist. Sõltuvalt selle toimumise ajast eristatakse järgmist:

  • hüperäge äratõukereaktsioon (ilmneb mõni minut kuni paar tundi pärast siirdamist)
  • äge äratõukereaktsioon (esineb paar päeva kuni paar nädalat pärast siirdamist)
  • krooniline äratõukereaktsioon (esineb mõne kuu kuni mitu aastat pärast siirdamist)

Erinevat tüüpi äratõukereaktsiooni määravad mehhanismid on erinevad ja neid saab seostada antikehade olemasolu/tootmisega (humoraalne äratõukereaktsioon) ja/või immuunsüsteemi rakkude, lümfotsüütide otsese aktiveerimisega (raku hülgamine). Tõenäoliselt on põhjus multifaktoriaalne ja seotud immuun- ja mitteimmuunmehhanismidega (ravimitoksilisus, krooniline isheemia, korduvad varasemad ägeda äratõukereaktsiooni immuunhood).

Hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamise puhul on olemas ka spetsiifiline äratõukereaktsiooni vorm, mida nimetatakse siiriku vastu peremeeshaiguseks (GVHD), mille puhul doonori immuunsüsteemi rakud ründavad retsipiendi organeid ja kudesid, tunnistades selle võõrkehana. .

Immunosupressiivsete ravimitega ravi kasutuselevõtt on oluliselt suurendanud elulemust pärast siirdamist, vähendades äratõukereaktsiooni ja GVHD algust. Nende ravimite kasutamine võib aga viia immuunsupressiooni seisundini, millega kaasneb suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele.

Kopsu siirdamine

Äratõukereaktsioon on kopsusiirdamise kõige hirmutavam ja sagedasem tüsistus. Tegelikult esineb see 55%-l inimestest esimese aasta jooksul, 50%-l 5 aasta jooksul, 80%-l 10 aasta jooksul.See on seotud retsipiendi immuunsüsteemi aktiveerumisega, mis tunnistab doonori elundi võõraks. Järgnev sündmusteahel hõlmab mitmeid faase, mis lõpevad retsipiendi organismi rünnakuga siirdatud elundi rakkudele, mida peetakse võõraks.

Alates esimestest tundidest pärast siirdamist määratakse äratõukereaktsiooni episoodide vältimiseks selle läbinud inimesele (retsipiendile) spetsiifiline ravi (immunosupressiivne), mida tuleb jätkata kogu tema elu jooksul.

Erinevad immunosupressiivsed ravimid toimivad, blokeerides immuunsüsteemi aktiveerimisprotsessi erinevatel tasanditel. Mitme ravimiga ravi kasutamine võimaldab lisaks täielikuma immuunsupressiooni saavutamisele kasutada ka väiksemaid annuseid kui iga ravimi eraldi kasutamisel, minimeerides seega iga ravimi kõrvaltoimeid.

Sõltuvalt ilmnemise ajast ja selle aluseks olevast mehhanismist jagatakse äratõukereaktsioon ägedaks ja krooniliseks.

Äge tagasilükkamine

See võib ilmneda siirdamise esimesel aastal, kõige sagedamini esimese 3–6 kuu jooksul.

Äratõukereaktsiooniga seotud häired (sümptomid), mille hulka kuuluvad palavik, hingeldus ja köha, muutused vere hapnikusisalduse tasemes (mõõdetuna veregaasi analüüsiga), rindkere röntgenikiirgus ja kopsufunktsiooni testid (spiromeetria), on väga kerged ja äratõukereaktsioon tehakse kindlaks (diagnoositud) ainult siirdamisjärgse kontroll-bronhoskoopia käigus tehtud biopsiaga. Kopsubiopsia võimaldab hinnata äratõukereaktsiooni raskust ja järelikult otsustada, kas rakendada konkreetset ravi. Samuti võimaldab see eristada äratõukereaktsiooni infektsioonidest, kuna mõlemal juhul ilmnevad häired (sümptomid) on sarnased.

Äratõukereaktsiooni kahjustus tekib kopsu ja hingamisteid varustavate väikeste arteriaalsete veresoonte seinas. Teraapia koosneb suurte kortisooni annuste manustamisest 3 järjestikuse päeva jooksul. Teises etapis muudetakse immunosupressiivset ravi. Tavaliselt kaovad häired pärast kortisooni manustamist; mõnel juhul on siiski vaja agressiivsemat ravi, mis hõlmab lümfotsüütide vastaste antikehade kasutamist (lümfotsüüdid on immuunsüsteemi rakud, mis vastutavad äratõukereaktsiooni eest).

Krooniline tagasilükkamine

Krooniline äratõukereaktsioon võib tekkida pärast esimest aastat pärast siirdamist.Paljud ägeda äratõukereaktsiooni episoodid, samuti korduvad hingamisteede infektsioonid soodustavad kroonilise äratõukereaktsiooni teket.

Kroonilise äratõukereaktsiooni sümptomid on mõnel juhul väga nüansirikkad ja progresseeruvad ning mõnel juhul äkilised ja ägedad. Nende hulka kuuluvad köha ja õhupuuduse tunne (düspnoe) ning mõnikord ka väsimus (asteenia) ja üldine halb enesetunne. Samuti ilmneb progresseeruv kopsufunktsiooni langus. Kuna sageli ilmneb esimene kõrvalekalle ainult kopsufunktsiooni testis (spiromeetria), on oluline seda teha sageli, et jälgida kopsufunktsiooni (vähemalt iga 4–8 nädala järel). Ravi on efektiivne, kui seda antakse võimalikult lühikese aja jooksul (varajases staadiumis), kuna kopsufunktsiooni kaotus on sageli lõplik.

Kopsukahjustus võib koosneda lihtsast põletikulisest protsessist kuni tegeliku fibroosini, mis põhjustab kopsu väikeste hingamisteede ahenemist. Seda muutuste kogumit nimetatakse obliteratiivseks bronhioliidiks.

Südame siirdamine

Äge tagasilükkamine

Äge raku äratõukereaktsioon on kõige levinum immuunsüsteemi vastuse vorm siirdatud südamele ja see tekib tavaliselt esimese nädala jooksul pärast siirdamist. Seda põhjustab peamiselt T-lümfotsüütide põletikuline reaktsioon, mis ründavad siirdatud südame lihaskudet (müokardit).

Immunosupressiivse ravi edusammud on märkimisväärselt vähendanud ägeda raku äratõukereaktsiooni sagedust.

Äge humoraalne äratõukereaktsioon on seevastu seotud HLA (inimese leukotsüüdi antigeen või inimese leukotsüüdi antigeen; konkreetsed molekulid, mis asuvad siirdatud organi rakkude pinnal ja mille retsipiendi poolt võõrasteks tunnistatakse) vastaste antikehade olemasoluga. immuunsüsteem) või siirdatud südame koronaararterite sisemise voodri (endoteeli) vastu suunatud antikehad.Tavaliselt ilmneb see esimestel kuudel pärast siirdamist.

Häired (sümptomid), mis viitavad ägedale äratõukereaktsioonile, on: üldine halb enesetunne, tahhükardia, palavik, iiveldus, oksendamine ja rasketel juhtudel südamepuudulikkuse kliinilised tunnused.

Hindamist (diagnoosi) peab igal juhul kinnitama südame ultraheliuuring (ehhokardiograafiline uuring) ja väikese müokardi koetüki eemaldamine (endomüokardi biopsia), mis võimaldavad hinnata äratõukereaktsiooni raskust, südamefunktsiooni muutused (süstodiastoolne düsfunktsioon), müokardi massi suurenemine ja perikardi efusiooni võimalik esinemine.

Endomüokardi biopsia on südame äratõukereaktsiooni kindlakstegemiseks (diagnoosimiseks) hädavajalik. See viiakse läbi kohaliku tuimestuse all, sisestades kateetri paremasse sisemisse kägiveeni (kaelaveenid asuvad mõlemal pool kaela) ja jätkates seda paremasse vatsakesse.

Praegu on siirdatud südames 4 ägeda raku äratõukereaktsiooni astet: kaks esimest (puuduvad ja kerged) ei tähenda üldiselt immunosupressiivse ravi muutmist, samas kui mõõdukad ja rasked astmed hõlmavad suurenemist.

Aja jooksul väheneb äratõukereaktsiooni oht, kuna keha harjub uue südamega ja seetõttu saab biopsiate arvu vähendada. Üldjuhul tuleks südamesiirdamise jälgimiseks teha endomüokardi biopsia esimesel kuul kord nädalas, teisel ja kolmandal kuul iga kahe nädala järel, kuni kuuenda kuuni kord kuus ning lõpuks iga kahe kuu tagant kuni esimese aastani pärast siirdamist. .

Äratõukereaktsiooni ilmnemine ei too kaasa siirdatud organi funktsionaalsuse kaotust, kui seda kohe ravitakse. Perioodiliste müokardi biopsiate eesmärk on tuua esile äratõukereaktsiooni episoode selle varases staadiumis.

Krooniline tagasilükkamine

Krooniline äratõukereaktsioon piirab südamesiirdamise pikaajalist edu ja ilmneb üks aasta pärast siirdamist. Arvatakse, et selle põhjuseks võib olla immuun- ja mitteimmuunsete reaktsioonide kombinatsioon, mis on suunatud siirdatud südame vaskulaarsüsteemi vastu.

Seda iseloomustab arterioskleroosi (rasva ja kolesterooli ladestumine veresoonte siseseintele) ilmnemine, mis mõjutab artereid, mis viivad verd südamesse (koronaararterid). Kuna tegemist on raske koronaararterite haigusega, mis ulatub väikestesse veresoontesse, võib see põhjustada müokardiinfarkti ja seetõttu tuvastatakse see instrumentaalselt koronaarangiograafiaga.

Kõige tõsisematel juhtudel on ainsaks ellujäämisvõimaluseks uue südame siirdamine.

Siirdatud inimesed, kellel ei ole südame isheemiatõbe, jäävad ellu suurema tõenäosusega kui südame isheemiatõbi.

Maksa siirdamine

Äge tagasilükkamine

Siirdatud maksa äratõukereaktsioon seisneb "elundi põletikus", mis on põhjustatud doonori ja retsipiendi vahelisest antigeensest kokkusobimatusest, mis mõjutab peamiselt sapijuhasid ja veresoonte sisemist kudet (vaskulaarne endoteel), sealhulgas veenide portaale, maksa veenulid ja mõnikord ka maksaarter ja selle harud.

Äge äratõukereaktsioon tekib tavaliselt 5 päeva kuni 6 nädalat pärast siirdamist. Kui histoloogiline uuring ja maksakahjustuse testid on positiivsed, peetakse äratõukereaktsiooni kliiniliselt oluliseks ja see nõuab täiendavat immunosupressiivset ravi.

Kliiniliselt võib äge äratõukereaktsioon tekkida ilma eriliste häireteta (kerge kuni mõõduka äratõukereaktsiooni korral tavaliselt need puuduvad).

Ükskõik millise ulatusega ägeda äratõukereaktsiooni episood, isegi kui see on algselt steroidresistentne, ei kahjusta pikaajalist maksafunktsiooni.Vastupidi, ägeda äratõukereaktsiooni episoodid, mis esinevad rohkem kui kaks korda, võivad kahjustada siirdatud elundit, kutsudes esile tuvastatavaid muutusi maksafunktsiooni mõõtmise testide ja histoloogilise analüüsi abil.

Äratõukereaktsioonist põhjustatud häired võivad hõlmata: palavik, halb enesetunne, lihaste kollaseks muutumine (äkiline kollatõbi), maksa suurenemine (hepatomegaalia).

Biokeemilised ja kliinilised muutused ei ole aga spetsiifilised äratõukereaktsioonile ja selle kindlakstegemiseks (diagnoosimiseks) on vaja kinnitust koeanalüüsist (histoloogiline).

Kui äratõukereaktsioon ei tekita häireid (kliiniliselt vaikne) või on kerge, on soovitatav kliiniline vaatlus ja juba olemasoleva immunosupressiivse ravi modifitseerimine/kohandamine.

Teisest küljest on mõõduka või raske ägeda äratõukereaktsiooni korral soovitatav teatud koguste kortikosteroidide (intravenoossete booluste) kiire intravenoosne manustamine vastavalt täpselt määratletud kliinilistele protokollidele.

Krooniline tagasilükkamine

Kroonilist äratõukereaktsiooni määratletakse kui siirdatud maksa immunoloogilist kahjustust, mis põhjustab maksa sapiteede, arterite ja veenide pöördumatut kahjustust.

See võib kujutada endast ägeda, raske või püsiva äratõukereaktsiooni arengut aja jooksul või ilmneda spontaanselt.

Krooniline äratõukereaktsioon võib ilmneda 60–90 päeva jooksul pärast siirdamist ja põhjustada elundi funktsiooni kaotust 4–12 kuu jooksul või ilmneda hiljem.

Äratõukereaktsiooni hindamine (diagnoos) tuleneb alati sümptomite, laboratoorsete analüüside, radioloogiliste ja histopatoloogiliste testide kombineeritud hindamisest. Seda tuleks alati kahtlustada siirdatud isikul, kellel on olnud mitu raske kuni mõõduka ägeda äratõukereaktsiooni episoodi.

Seal on kolm kliinilist pilti:

  • evolutsioon lahendamata ägeda äratõukereaktsiooni episoodist
  • evolutsioon pärast korduvaid ägeda äratõukereaktsiooni episoode
  • hiline vorm ilma ägeda episoodi selge diagnoosita (sageli seotud ebapiisava immunosupressiivse raviga)

Kasulik on kindlaks teha kroonilise äratõukereaktsiooni raskusaste (staadium), et eristada äsja tekkinud äratõukereaktsiooni episoode (millel võib olla kasu immunosupressiivse ravi suurenemisest koos võimaliku paranemise ja kahjustuse taandarenguga) nendest, mis on diagnoositud. hilinenud ja ei ole enam pöörduvad. Hülgamisreaktsiooni staadiumi määramise eelduseks on kroonilise äratõukereaktsiooni teatud diagnoosi olemasolu, mis põhineb mitme analüüsi (kliinilised, laboratoorsed, instrumentaalsed ja histoloogilised) tulemuste põhjal.

Mõned muutujad on teatatud kroonilise äratõukereaktsiooni riskiteguritena:

  • ägedate äratõukereaktsioonide arv
  • ägedate äratõukereaktsioonide raskusaste
  • äge hiline äratõukereaktsioon
  • siirdatava isiku (retsipiendi) vanus, sest mida madalam on vanus, seda suurem on äratõukereaktsiooni võimalus (nooremad retsipiendid = suurem äratõukereaktsiooni sagedus)
  • doonori vanus üle 40 aasta

Ravi koosneb käimasoleva immunosupressiivse ravi modifikatsioonist.

Neeru siirdamine

Äratõukereaktsioon on peamine tüsistus, mis võib tekkida pärast neerusiirdamist. Selle aluseks on siirdatud inimese immuunsüsteem, mis kokkupuutel siirdatud elundi rakkude pinnal leiduvate teatud molekulidega (HLA, inimese leukotsüütide antigeen) ei tunne siirdatud elundit organismi kuuluvana ära. ja peab seda võõraks, mitte-iseks.

Kliiniliselt väljendub see kreatiniinisisalduse järkjärgulise suurenemisena veres, valgusisalduse suurenemises uriinis (proteinuuria), uriini eritumise vähenemises (diureesi kokkutõmbumine) ja palavikuga.

Sõltuvalt sellest, millal tagasilükkamine toimub, eristatakse järgmist:

  • hüperäge äratõukereaktsioon: tekib mõne minuti või kõige rohkem tundide jooksul koos arteriaalse tromboosi ja hemorraagiaga.See on tingitud juba olemasolevate antikehade olemasolust retsipiendis AB0 veregrupi või doonori HLA vastu
  • kiirendatud äge äratõukereaktsioon: tekib mõne tunni või päeva pärast (2.-4. päev pärast siirdamist). See väljendub arteriaalse tromboosi ja hemorraagiaga. Sarnaselt hüperägeda äratõukereaktsiooniga on see tingitud HLA-vastaste antikehade põhjustatud eelsensibiliseerimisest
  • äge äratõukereaktsioon: tekib mõne päeva või nädala pärast, kuid võib tekkida igal ajal. See on tingitud rakulisest immuunsusest, mis on seotud immuunsüsteemi rakkudega, mida nimetatakse T-lümfotsüütideks ja B-lümfotsüütideks, või humoraalsest immuunsusest, mis on tingitud ringlevatest molekulidest, antikehadest
  • krooniline äratõukereaktsioon: tekib kuude või aastate pärast. See on tingitud rakuliste (T- ja B-lümfotsüüdid) ja humoraalsete (antikehade või immuunkomplekside) mehhanismide aktiveerimisest.

Äratõukereaktsiooni diagnoos põhineb kliinilisel kahtlusel ja kinnitatakse ühe või mitme kohaliku tuimestuse all tehtud neerubiopsiaga.

Farmakoloogiline ravi varieerub sõltuvalt äratõukereaktsiooni tüübist. Siiski tuleb rõhutada, et kroonilise äratõukereaktsiooni korral puudub spetsiifiline ja alati otsustav ravi ning sageli tuleb uus siirdamine ajastada.

Hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamine

Hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamine seisneb nende läbinud inimese haigete rakkude hävitamises keemia- ja/või kiiritusravi abil ning nende asendamises tervelt doonorilt saadud rakkudega. Eesmärk on taastada retsipiendi hematopoeetiline ja immuunsüsteem.

Haigete rakkude asendamine terve doonori omadega määrab kahe erineva subjekti geneetilise pärandvara kooseksisteerimise ühes ja samas isendis; seisund, mida nimetatakse kimääriks, termin, mis tuleneb erinevate loomade kehaosadest moodustatud mütoloogilisest kujundist.

Tervenemine või siirdamise edukus sõltub kolme peamise teguri realiseerimisest:

  • haigete rakkude täielik kadumine suurtes annustes keemiaravi, faasi, mida nimetatakse "konditsioneerimisrežiimiks", mis on hädavajalik haiguse kõrvaldamiseks, siiriku juurdumiseks vajaliku immunosupressiooni ja nn. medullaarsed nišid, millesse uued rakud implanteeritakse
  • siirdatud isiku immunoloogilise barjääri ületamine siirdamise eesmärgil, mida esindavad äratõukereaktsiooni (st retsipiendi haigete immunoloogiliste rakkude kadumise) eest vastutavad immunokompetentsed rakud
  • immunoloogilise barjääri ületamine, mis vastutab transplantaadi vastu peremeeshaiguse (GVHD) eest, mida esindavad doonori aktiivsed immunokompetentsed rakud, mis esinevad retsipienti infundeeritud tüvirakkude suspensioonis

Seetõttu on doonori (allogeense) tüvirakkude siirdamisel erinevalt mis tahes teist tüüpi siirdamisest ületatav immunoloogiline barjäär topelt: retsipiendil doonori suhtes (hülgamisreaktsioon) ja doonoril retsipiendi suhtes. GVHD).

Äratõukereaktsiooni nähtus ilmneb siis, kui doonori immuunrakke, mis on tunnistatud mitteomaks (mitte-ise) või võõraks, ründavad ja hävitavad siirdatud isiku (retsipiendi) keha kaitsesüsteemi (immuunsüsteemi) rakud.

HLA-ga ühilduvalt doonorilt saadud luuüdi siirdamise (OMT) äratõukereaktsiooni esinemissagedus on üsna harv sündmus (1–2%) enne siirdamist manustatud radiokeemiaravi suurtest annustest põhjustatud sügava immunosupressiooni tõttu. Äratõukereaktsioon on suur probleem retsipiendi perekonda mittekuuluvate doonorite siirdamiste või kokkusobimatute siirdamiste puhul.

Transplantaadi vastu peremeeshaigus (GVHD) on reaktsioon, mille avaldavad doonori immuunsüsteemi rakud retsipiendi kudedele ja see on üks peamisi ebaõnnestumise põhjuseid patsientidel, kellele tehakse doonori (allogeenset) siirdamist. Selle sagedus ja raskusaste suurenevad koos HLA kokkusobimatuse astmega.

GVHD-l on äge ja krooniline vorm, olenevalt selle esinemisajast ja selle kliinilistest omadustest.

Ägedat GVHD-d täheldatakse esimese 100 päeva jooksul alates siirdamise kuupäevast. Selle peamised kliinilised ilmingud on nahalööve, kõhulahtisus, maksafunktsiooni häired (kolestaatiline kollatõbi). Kõik kolm ilmingut ei pruugi tingimata esineda, kuid kahjustuse raskuse, mõjutatud elundite ja kliiniliste ilmingute osas on ägeda GVHD raskusaste vahemikus I kuni IV.

Krooniline GVHD võib tekkida pärast allogeense luuüdi siirdamise esimest 100 päeva ja see võib järgneda ägedale GVHD-le või tekkida spontaanselt.

See võib mõjutada samu kohti nagu äge GVHD, kuid tavaliselt on selle laienemine suurem (süsteemne) ja võib hõlmata paljusid organeid ja süsteeme (nahk, silmad, suu või söögitoru limaskestad, maks, kops, neuromuskulaarne süsteem, sooled; sklerodermia tunnused, sapiteede tsirroos või oblitereeriv bronhioliit).

Mõjutatud organitele põhjustatud kahjustuste põhjal võib kroonilise GVHD liigitada piiratud või ulatuslikuks.
Mõlemad vormid suurendavad nakkusliku iseloomuga tüsistuste riski nii nende immunosupressiivse iseloomu kui ka selle blokeerimiseks kasutatavate ravimeetodite immuunsüsteemi depressiivse toime tõttu.

GVHD esmane ravi on immunosupressiivsete ravimite manustamine, mis vähendavad doonorrakkude immuunvastust.Esmavaliku ravi on kortikosteroidid.
Ennetav ravi immunosupressiivsete ravimitega võib vähendada GVHD riski pärast siirdamist; ravi alustatakse tavaliselt enne siirdamist.

Toimetaja Valik 2022